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                泌語新言66期|轉移性激素敏感性前列腺癌“三聯療法”盤點

                02 . 16 , 2023

                前言


                轉移性前列腺癌的主要治療方法是雄激素剝奪治療(ADT)。ADT治療結果存在差異性,但激素敏感性前列腺癌(HSPC)通??梢詫崿F長期控制。一些藥物已被證明可以提高mHSPC的生存率,往往比在mCRPC中使用相同藥物時獲益更大。具體來說,在ADT中加入多西他賽或阿比特龍聯合阿帕他胺、恩扎盧胺或達羅他胺聯合多西他賽均可提高mHSPC的生存率。

                    今天小U來盤點一些臨床試驗,其已驗證了“三聯”療法效果。


                一、雄激素受體信號通路


                圖片

                圖1. 雄激素受體信號通路綜述。

                注:抑制劑介導活性顯示用紅色表示。

                01

                多西他賽的作用機制涉及抑制微管分解,減少抗凋亡分子如Bcl-2的表達和多個其他途徑。其部分作用是通過抑制激活的AR向細胞核遷移來介導的(圖1),這意味著在前列腺癌中根據癌細胞是否發展出了逃避雄激素剝奪的機制而出現療效差異。

                02

                 阿比特龍的作用機制是減少睪酮和其他雄激素的合成(圖1),降低可與AR結合和激活AR的配體濃度。

                03

                “第二代”抗雄藥物包括恩扎盧胺、阿帕他胺和達羅他胺。這些藥物已被證明可以在各種前列腺癌臨床環境中延長生存期,并通過抑制與AR的自然配體結合來介導其活性,而沒有顯著的激動劑活性;抑制激活的AR向細胞核的易位;以及抑制與AR介導的與DNA結合相關的基因的表達。


                二、ADT+多西他賽

                一項對所有三項研究的薈萃分析證實了添加多西他賽的益處,多西他賽對mHSPC療效明顯優于mCRPC。


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                表1. 在雄激素剝奪治療中加入多西他賽。


                三、ADT+阿比特龍

                LATITUDE24和STAMPEDE25試驗表明,在mHSPC治療之初,ADT+阿比特龍的治療價值。這兩項研究都顯示了臨床上重要且非常顯著的結果改善,包括總生存率,LATITUDE的死亡率為0.66,STAMPEDE為0.63,并且中位或標志性的3年總生存率都有顯著改善。PEACE-1試驗顯示,阿比特龍對高容量或低容量疾病的患者rPFS有明顯的益處,rPFS的HR為0.50。

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                表2. 在雄激素剝奪治療中加雄激素受體信號抑制劑。


                四、ADT+AR拮抗劑

                迄今為止,已有三項試驗表明,在mHSPC開始ADT治療后不久添加這些藥物是有益的。ARCHES和ENZAMET試驗數據成為世界各地司法管轄區成功批準監管機構的依據。

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                表3. 在雄激素剝奪治療中加雄激素受體信號抑制劑。


                五、“三聯”療法

                TITAN、ARCHES、ENZAMET、PEACE-1、STAMPEDE、ARASENS(NCT02799602)試驗均對“三聯”療法進行了研究,部分結果顯示獲得總生存期的獲益,具體研究結果見圖表。

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                表4. “三聯”療法試驗匯總


                總結

                迄今為止,確切證據表明,ADT +阿比特龍+多西他賽或ADT +達羅他胺+多西他賽三聯療法治療可以提高轉移性HSPC的總生存率。有明確的機會來改善轉移性HSPC男性的生存結果,但需要與成本、可及性、毒性和患者特異性因素進行平衡。


                參考文獻:

                Ian D. Davis. Combination therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer: is three a crowd? Therapeutic Advances in Medical Oncology, 23 February 2022, DOI: 10.1177/17588359221086827


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