泌語新言71期丨甲狀腺乳頭狀癌TERT啟動子和BRAF V600E突變：單一機構的研究結果

甲狀腺癌的發病率在世界范圍內顯著上升，甲狀腺乳頭狀癌(PTC)占所有甲狀腺癌病例的95%以上。之中10-20%的PTC病例具有侵襲性特征，影響復發率和具有較高的死亡率。因此，對侵襲性PTC患者進行適當的危險分層和治療是至關重要的。

BRAF V600E突變是PTC最突出的分子標志，與侵襲性臨床病理特征和不良預后有關。

端粒酶逆轉錄酶(TERT)基因最近已成為PTC另一個有前途的預后生物標志物。以往研究表明，TERT啟動子突變在臨床病理特征較差的侵襲性甲狀腺癌中5.7%-17.0%。

在韓國一個單一的三級中心對PTC病例中TERT啟動子和BRAF突變的患病率評估，繼而對存在BRAF、TERT突變的7797例納入最終研究的患者的臨床特征和人口學數據進行了分析（圖1）；評估PTC患者TERT啟動子與BRAF V600E突變的關系、臨床病理特征以及治療結果。

納入標準：乳頭狀甲狀腺癌（PTC）；

排除標準：患者未同意進行突變分析；缺少臨床、放射學和/或病理數據；既往甲狀腺手術；任何癌癥病史。

2、對732例雙側PTCs患者的主要腫瘤病灶和次要腫瘤病灶（對側腫瘤病灶）進行突變分析。549例（75.0%）同時存在BRAF V600E突變，101例（13.1%）僅存在于主要腫瘤病灶中，40例（5.5%）僅存在于對側腫瘤病灶中。13例（1.8%）患者的主要腫瘤病灶有TERT啟動子突變，其中2例（0.3%）對側腫瘤病灶有TERT突變陽性（圖2）。

圖2. 術前診斷雙側PTCs的BRAF V600E和TERT啟動子突變.主要腫瘤和對側腫瘤的基因突變狀態。

突變與年齡≥55歲、男性、腫瘤大小>1 cm、多灶性PTCs、甲狀腺外延伸、PTC變異體、結周浸潤、T3-4/N1/M1分期、III-IV分級有關（表2）。術后接受RAI輔助治療的患者較多。TERT啟動子突變與BRAF V600E突變之間無明顯相關性。由于5592例（71.7%）患者有PMCs（Papillary microcarcinoma，乳頭狀微癌），對2205例腫瘤直徑>1 cm的患者進行了進一步分析得出了上述類似的結果。 

在所有PTCs的分析中，單一BRAF V600E突變在男性（p < 0.001）、腫瘤大小≤1 cm、典型PTCs、無結周浸潤以及N1和M0期更為常見。單純TERT啟動子突變與年齡≥55歲、腫瘤大小>1 cm、多灶性PTCs、甲狀腺外延伸、PTC變異、T3-4/M1分期、III-IV分級和更多的RAI輔助治療密切相關。單一TERT啟動子突變與年齡≥55歲（p = 0.001）、腫瘤大小>1厘米（p < 0.001）、多灶性PTC（p<0.001）、甲狀腺外延伸（p < 0.001）、PTC變異體（p = 0.001）、T3-4（p<0.001）/M1分期（p < 0.001）、III/IV分級（p < 0.001）和更多的輔助RAI治療（p < 0.001）顯著相關。相比之下，兩種突變的共存與所有侵襲性臨床病理學特征密切相關，其次是更多的輔助RAI治療。

相較于腫瘤直徑>1 cm的PTC患者，結果基本相似，但與一些臨床病理特征有不同的相關性。BRAF V600E單獨突變與甲狀腺外延伸顯著相關（p < 0.001），但與結周浸潤相關性不顯著（p = 0.174）。單獨的TERT啟動子突變與PTC變異失去了顯著的相關性（p = 0.089）。除腫瘤大?。╬ = 0.666）、多灶性（p = 0.129）、N1（p = 0.136）和M1分期（p = 0.124）外，這兩種突變的共存保持了其與侵襲性特征的相關性（表3）

進一步研究了共存的BRAF V600E和TERT啟動子突變的影響，將它們與“無突變”和“單獨BRAF V600E突變”組進行比較（表4）。具有兩種突變的PTC在所有特征中顯示出最差的臨床病理學發現，除了結周浸潤（p = 0.056）和M分期（p = 0.358）。在腫瘤直徑為1cm的PTC中觀察到類似的發現，除了與腫瘤多灶性失去顯著相關性（p = 0.080）

與“單獨BRAF V600E突變”組相比，BRAF V600E和TERT啟動子突變的遺傳二重奏表現出明顯的侵襲性特征（表4）。

在患者總數中，1486例進行了輔助RAI治療（19.1%）。在7710例無TERT啟動子突變的患者中，1432例（18.6%）被標記為輔助RAI治療，而大多數TERT啟動子突變的患者（54/87，62.1%）被進行該治療。分析顯示，TERT啟動子突變與RAI前刺激的甲狀腺球蛋白（Tg）水平較高（p = 0.020）有關，并且在治療后全身掃描（WBS）中頸部淋巴結（LNs）或宮頸外區域的攝取量增加（p = 0.001），具體請參見表5。

BRAF V600E突變在亞洲國家發生率高，但TERT啟動子突變率較低。雙側PTCs多焦點基因突變首次被證實。TERT啟動子突變與PTCs侵襲性的臨床病理特征有關。TERT啟動子和BRAF V600E兩個基因的協同作用是顯著的，在PTC的臨床病理特征惡化中起著重要作用。